中医药逆转大肠癌多药耐药的研究状况

大肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤之一，包括结肠癌和直肠癌。大肠癌是高度异质性的恶性肿瘤，具有高发病率、致死率和低生存率。据全球肿瘤患者数据统计显示，全球男性大肠癌发病率和病死率分别位居第3位和第4位，女性分别居第2位和第3位。早期大肠癌患者的5年生存率可高达92%，而进展期的大肠癌患者的5年生存率仅为7%。目前临床治疗大肠癌以手术和化疗为主。但几乎所有临床大肠癌化疗患者会产生肿瘤的多药耐药（MDR）。MDR是指肿瘤的耐药性由一种药物诱发，并且对其他结构和功能无关的一系列化疗药物甚至患者从未使用过的药物也具有耐药性，即发生交叉耐药的现象。在这个过程中涉及的蛋白称为多药耐药蛋白（MDR proteins）。MDR是导致大肠癌化疗失败和复发的主要原因之一。因此防治大肠癌转移及耐药，提高大肠癌患者5年生存率，是亟待解决的问题。近年来对大肠癌MDR的机制有了进一步研究，中医药对大肠癌MDR的逆转取得了较好的效果，并广泛探究了其逆转的具体机制途径。本文对中医药逆转大肠癌MDR的进展进行综述如下。

1 大肠癌MDR产生机制

大肠癌MDR的生物学机制较复杂，具有多基因、多阶段及多因素的特性。常与以下一个或多个机制相关。

1.1 抑制细胞凋亡

大肠癌组织或细胞中促细胞凋亡基因（p53等）的缺失和抗细胞凋亡基因（Survivin、BCL-2等）的过度表达，可抑制肿瘤细胞发生凋亡。另外肿瘤凋亡相关因子如核因子NF-κB、肿瘤坏死因子（TNF）等也可引起肿瘤细胞MDR。结直肠癌组织中NF-κB表达的阳性率明显高于正常结直肠黏膜，差异有统计学意义。

1.2 诱导DNA修复机制

肿瘤细胞可通过激活自身的DNA修复机制，修复许多抗肿瘤药物损伤的DNA，产生耐药性。研究表明，DNA多功能修复中心可以参与多种常规的DNA修复途径，但在肿瘤中改变频繁。多功能的DNA修复通路的缺陷是肿瘤治疗的理想靶点，可以成为靶向治疗肿瘤制定个性化治疗方案的目标。研究显示，结直肠癌中DNA错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6和PMS2高表达，且与肿瘤的分化程度和部位有关。

1.3 改变药物靶点

DNA拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）与肿瘤多药耐药密切相关。TopoⅡ的活性降低、含量减少、或基因突变，使化疗药物的靶点减少，肿瘤细胞对化疗药物敏感性降低，导致MDR的产生。安海莲等研究显示，在结直肠癌中的阳性表达率为43.3%，耐药率为75%，提示结直肠恶性肿瘤对TopoⅡ蛋白存在广泛的耐药性。

1.4 降低药物的吸收

谷胱甘肽S-转移酶（GST）是一组多功能的药物代谢酶，与谷胱甘肽（GSH）结合参与细胞内解毒。一方面GST与铂类等亲脂性细胞毒化疗药物结合，增强水溶性并把化疗药物产生的过氧化物还原为无毒物质，促进其排泄降低药物有效浓度。另一方面，谷胱甘肽S -转移酶P1（GSTP1）能使亚硝基脲类药物去亚硝基，抑制烷化剂类药物引起的肿瘤细胞DNA交联，降低化疗药抗肿瘤效力，从而产生耐药性。GST-π是谷胱甘肽转移酶GSTs基因家族成员之一，其与恶性肿瘤的关系密切。研究显示，GST-π在大肠癌组织的表达率高于肿瘤旁组织及正常组织，差异有统计学意义，且与组织学类型有关，在高、中分化腺癌中的表达高于低分化腺癌。

1.5 药物外排泵表达水平增高

MDR的肿瘤细胞对广谱抗肿瘤药物产生耐药性，敏感度低是导致化疗失败的重要因素。其主要机制是通过降低肿瘤细胞内药物蓄积，使药物外排泵表达水平增高。这种经典的多药耐药机制常被认为是ATP结合盒ABC超家族成员膜转运蛋白（ABC transporters）表达升高，介导肿瘤细胞毒性药物外排。目前，P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白（MRP）的分子机制被广泛研究。结直肠癌中P-gp的mRNA及蛋白的表达偏高，在缺氧条件下更显著。此外，肺耐药相关蛋白（LRP）和乳腺癌多药耐药相关蛋白（BCRP）在肿瘤耐药中起着重要的作用。大肠癌细胞分化越差, 恶性程度越高，MRP和LRP的阳性表达越明显, 化疗疗效越差。LRP可以介导铂类药物的耐药，检测大肠癌中LRP的表达能够预测大肠癌细胞对铂类药物的耐药及化疗效果。

随着肿瘤全基因组测序技术及表观遗传学测序组学技术的发展，有观点认为可从表观遗传学的角度阐述MDR的机制, 认为肿瘤细胞耐药不仅与基因突变有关，染色质的重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控的异常也可引起MDR。

2 大肠癌MDR相关通路

研究发现一些信号通路也参与大肠癌MDR的形成。

2.1 PI3K/Akt通路