中药大品种质量标准提升研究的思路与实践

中医药是中华民族的宝贵遗产，是世界传统医药的瑰宝，为中华民族的生存繁衍作出了不可磨灭的贡献。但是，近些年来，由于各种原因，中医药的有效性受到各种质疑，“古方虽效，今用无功”、“品质退化”、“中医将毁于中药”等说法频繁见于各种报道；同时，随着化药的一致性评价、中药的工艺核查以及中药制药工业的技术升级等制药工业技术要求和政策环境的发展变化，使中药质量成为行业关注的焦点，同时，也对中药的标准化建设提出更高的要求。
 

近些年来，中药科技工作者为中药质量控制做了大量的工作，我国中药质量控制水平也有了长足的进步，但现行质量标准仍存在诸多问题：1）质量控制指标单一，质控指标与中药的安全性、有效性关联性不强，成分的专属性特异性不强，含量低。2）质控方法的科学性、专属性差。3）限度性标准及标准限度的确定与实际情况存在较大差异。这些现实情况使得现行质量控制方法和质量标准难以合理反映和评价中药的有效性和质量一致性。因此，迫切需要建立和完善中药质量控制的科学模式，对中药质量进行系统提升研究。
 

中药大品种通过质量标准提升研究，建立可溯源的、与临床疗效高度关联的全程质量控制体系和质量标准，为中药质量控制提供可参照的模式和研究范例。

笔者以疏风解毒胶囊和元胡止痛滴丸为例，论述中药大品种质量标准提升研究的思路、方法与实践。

1 质量控制指标（质量标志物）的筛选和确定

中药成分复杂，各成分具有不同的生物活性，各成分之间在疾病生命系统中表现出复杂的关联规律，体现“多重药理功效”特点，这也是中药复方配伍原理和中药干预疾病的特色及优势的核心所在。因此，建立复方中药质量控制的科学模式，首先要通过中药化学物质组与其生物效应表达相关性研究，确定质量控制的核心指标，进而以质量要素完整性表达的技术方法建立系统、全面的质量控制体系。

1.1 化学物质组的辨识和表征

1.1.1 原型成分的辨识和表征

复方中药化学成分极为复杂，化学成分是中药发挥疗效的物质基础。药效物质基础不清是质量标准提升的最大障碍，因此，首先应研究和辨识中药的化学成分构成，阐明中药的物质基础，进而为中药质量控制指标的确定以及质量要素的传递、溯源和质量控制提供明确的指标和依据。

本课题组[1-4]对疏风解毒胶囊的化学物质基础进行研究，通过高效液相色谱-四级杆-飞行时间串联质谱法（HPLC-Q-TOF-MS/MS）共识别了96个离子流色谱峰，分析确定了其中94个化合物：氨基酸7个，糖类1个，环烯醚萜类7个，苯乙醇苷类11个，二苯乙烯类1个，黄酮类24个，木脂素类6个，蒽醌类6个，三萜类18个，香豆素类1个，生物碱类5个，其他小分子化合物2个。对所有化合物分别进行了药材来源归属，结果分别来源于处方中的虎杖（12个）、连翘（18个）、板蓝根（14个）、柴胡（8个）、败酱草（14个）、马鞭草（11个）、芦根（5个）、甘草（21个）。

采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）方法，对元胡止痛滴丸所含生物碱和香豆素类成分进行表征和辨识，共鉴定出元胡止痛滴丸中51个化合物，包括28个生物碱类成分和23个香豆素类成分。包括原小檗碱类，原阿片碱类、阿朴啡类等。白芷主要的化学成分为香豆素类，主要为线性呋喃香豆素如欧前胡素、异欧前胡素等，此外还含有线性二氢香豆素、角型香豆素、角型二氢香豆素、简单香豆素等。

通过上述研究基本阐明了中药大品种疏风解毒胶囊和元胡止痛滴丸的化学物质组，并对各成分的药材来源进行归属，可作为质量溯源的依据。

1.1.2 入血成分及其代谢产物的辨识

大多数中药临床口服用药，原型药效物质需吸收入血才能发挥作用，质量控制应关联药物的最终“效应成分”。因此，原型化学物质组阐明之后，应进一步分析入血成分及其代谢产物。并且，基于化合物-靶点-通路的药物成分“显效形式”，根据疾病的病理部位和药物干预方式，应进一步对入血成分的组织分布进行研究。

本课题组[5]采用血清药物化学的方法，运用UPLC-Q/TOF-MS结合代谢组学的方法，快速地分析和鉴定了口服给予元胡止痛方后大鼠血浆和脑组织中的吸收原型成分及其代谢产物。从口服给予元胡止痛滴丸后大鼠血浆中鉴定出40个与元胡止痛滴丸相关的外源性化学成分，包括26个原型成分和14个代谢产物。其中15个原型成分同样在给药组大鼠脑组织中被检测到，表明它们能够穿过血脑屏障渗透进入脑组织，是主要用来治疗头痛的最终效应成分。